Django, uno schiavo nero di proprietà dei fratelli Speck, viene rintracciato dal dottor King Schultz, un cacciatore di taglie.
Schultz cerca di acquistare Django, ma i due mercanti di schiavi non si dimostrano propensi alla cessione e gli intimano di andarsene: ne segue uno scontro a fuoco, al termine del quale uno dei due fratelli viene ucciso, mentre l'altro viene costretto a cedere lo schiavo, firmando l'atto di vendita. Il dottore ha bisogno del suo aiuto per riconoscere i fratelli Brittle, dei fuorilegge che sta cercando, garantendo in cambio allo schiavo la libertà e una percentuale sulla taglia.
Durante il viaggio, culminato nell'uccisione dei tre fuorilegge, i due fanno amicizia e Schultz scopre che Django, una volta libero, vuole ritrovare la moglie Broomhilda, da cui è stato separato alla piantagione dove lavorava precedentemente. Il dottore, avendo notato nel compare anche un talento naturale con le armi da fuoco e affascinato dalla sua storia, gli propone di fare coppia per l'inverno e di aiutarlo poi in primavera a trovare la moglie.
Con lo sciogliersi delle nevi Schultz scopre che Broomhilda è stata venduta a Calvin Candie, uno dei più ricchi latifondisti del Missisipi. Per avere la certezza che l'uomo venda loro la donna, elaborano un piano: si fingono due negrieri in cerca di lottatori mandingo. Schultz approfitta della visita a Candyland, la sontuosa residenza di Candie, per parlare con Broomhilda e metterla al corrente dei suoi piani. Durante la cena accettano di comprare un lottatore per l'esorbitante cifra di 12 000 dollari, promettendo di tornare con i documenti in cinque giorni, e Schultz utilizza l'occasione per proporsi di comprare subito anche Broomhilda per poche centinaia di dollari.
Nel frattempo Stephen, il capo della servitù, si è accorto che Django e Broomhilda si conoscono e avverte con discrezione il padrone, intuendo che l'acquisto del lottatore sia solo una farsa per acquistare la donna. Candie, adirato per essere stato ingannato, costringe Schultz a comprare Broomhilda per 12 000 dollari, minacciando di ucciderla qualora l'affare non venisse portato a termine. Il dottore firma l'atto d'acquisto, libera Broomhilda e, uscito dal personaggio di negriero, esprime il suo disprezzo verso Candie. Quest'ultimo, per umiliarlo ulteriormente, esige che Schultz gli stringa la mano per suggellare la vendita. Il dottore si rifiuta di stringere la mano ad una persona così spregevole, ma Candie insiste e Schultz, approfittando della situazione, lo uccide sparandogli nel petto; si scatena così un conflitto a fuoco durante il quale il dottore stesso muore e Django, dopo aver tentato di aprirsi la strada uccidendo a colpi di pistola diversi uomini di Candie (tra cui il suo braccio destro Butch Pooch e il legale Moguy), si vede costretto ad arrendersi, poiché Broomhilda è stata presa in ostaggio.
Per Django si prospetta la morte, quando Lara Lee, sorella di Calvin, approva il suggerimento di Stephen di mandare l'uomo ai lavori forzati nelle miniere di carbone della LeQuint Dickey Mining Company, dove avrebbe trovato la morte a causa delle disumane condizioni di lavoro. Durante il viaggio Django si libera grazie ad uno stratagemma ideato ai danni degli schiavisti che lo stavano portando alla miniera e, tornato a Candyland, uccide buona parte dei prezzolati agli ordini di Candie salvando poi Broomhilda dai suoi carcerieri. Per completare la sua vendetta, aspetta che la sorella di Candie e i suoi accoliti tornino dal funerale e li uccide, gambizzando Stephen e poi facendolo esplodere insieme all'intera villa con la dinamite. Stephen non solo non implora perdono né pietà a Django (come sarebbe normale nella sua condizione), ma commette l'imprudenza e l'impudenza di insultarlo con invettive, anche in punto di morte. Infine, Django si allontana a cavallo con la moglie, finalmente entrambi liberi.
